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【导读】耐药和复发已经卵巢癌（OC）临床治疗的瓶颈，严重影响患者的预后。因此，辩论卵巢癌的耐药机制，寻找新的耐药靶点，开采新的有用治疗战略，是卵巢癌走向精确治疗的遑急挑战。在这项辩论中，团队发现lncRNA LOC730101在缩小OC耐药性中起着至关普遍的作用。
2024年12月18日，中南大学基础医学院肿瘤辩论所彭淑平解释团队在期刊《Cell Death & Disease》上发表了题为“LOC730101 improves ovarian cancer drug sensitivity by inhibiting autophagy-mediated DNA damage repair via BECN1”的辩论论文。辩论成果标明，LOC730101在调控自噬复合物的变成中说明了普遍作用，扼制自噬可显贵增强OC的药物敏锐性。LOC730101可手脚预后标识物，用于瞻望OC对铂类和PARP扼制剂的敏锐性。
https://www.nature.com/articles/s41419-024-07278-1
长非编码RNA与卵巢癌
01
长非编码RNA（LncRNA）是指长度卓绝200nt的转录本眷属，它们不编码卵白质或编码后劲低。LncRNAs可通过调控基因转录、剪接和其他表不雅遗传经由，影响蜕故孳新、细胞凋一火、自噬和免疫微环境，从而革新靶细胞对药物的响应。LncRNA H19、UCA1、MALAT1等可通过参与药物外流功能影响药物敏锐。NEAT1、OR3A4、HOTTIP等可通过调控细胞周期来革新药物敏锐性。然则，lncRNA在调控OC化疗耐药性中的功能和内在机制尚不了了。因此，确定在化疗敏锐性中具有调控作用的lncRNAs并辩论其潜在机制，可能会为OC治疗提供新的治疗靶点。
在这项辩论中，团队发现lncRNA LOC730101在缩小OC的化疗耐药性中起着至关普遍的作用。LOC730101在铂类化疗耐药卵巢癌中显豁下调，而LOC730101的过抒发会大大增多铂类化疗和PARP扼制剂指点的细胞凋一火。辩论成果标明，LOC730101在革新自噬和DNA损害成就中说明谛视大作用，扼制自噬可显贵提高卵巢癌的药物敏锐性。
LOC730101通过扼制体内自噬，促进卵巢癌的药物敏锐性
02
Vector组和OE-LOC730101组皮下肿瘤分辩经顺铂或尼拉帕利治疗后，p-BECN1、RNF168、H2AK119ub和γ-H2AX的抒发均有所增多，但与OVCAR3 Vector组比拟，OVCAR3 OE-LOC730101组p-BECN1、RNF168、H2AK119ub和H2AX的抒发增多较少；然则，顺铂或尼拉帕利治疗的OVCAR3 Vector组和OVCAR3 OE-LOC730101组皮下肿瘤中p62的抒发分辩着落，但与OVCAR3 Vector组比拟，OVCAR3 OE-LOC730101组p62的抒发着落较少。
LOC730101通过扼制体内自噬，促进卵巢癌的药物敏锐性
临床样本考据LOC730101通过扼制自噬，促进卵巢癌药物敏锐性
03
与铂金耐药OC组织比拟，p62在铂金敏锐OC组织中高抒发。此外，p62的高抒发与卵巢癌患者的无进展生计期呈正关连，标明p62高抒发的卵巢癌患者预后较好，进一步标明LOC730101通过扼制自噬促进卵巢癌药物敏锐性。
LOC730101通过扼制自噬和革新组卵白H2A泛素化，来扼制DNA损害成就。
转头
04
1. LOC730101的作用与机制：辩论发现LOC730101八成与卵巢癌细胞中的自噬要道卵白BECN1特异性会聚，通过缩短BECN1的磷酸化，扼制BECN1-Bcl2复合物解离，减少自噬体BECN1-VPS34的变成。
2. 自噬与DNA损害成就：LOC730101的高抒发导致自噬底物p62积存增多，阻碍RNF168开释到细胞核，扼制组卵白H2A泛素化，影响DNA损害因子BRCA1、RAD51和RAP80的核内招募，从而扼制DNA损害成就。
3. LncRNA的作用机制：LncRNA在癌症中通过多种机制说明作用，包括染色质重塑、相互作用、ceRNA和自然反义转录本等，参与基因的表不雅遗传景况舍弃、转录调控、可变剪接经由以及转录后调控。
4. LOC730101的分散与作用：LOC730101分散在核质中，通过RNA pull-down推行和质谱浮滑，发现BECN1是LOC730101的卑劣靶标，LOC730101通过翻译后修饰（PTM）的模样调控BECN1。
5. BECN1的PTM与自噬：BECN1的PTM对自噬的舍弃和革新至关普遍，LOC730101通过扼制BECN1的磷酸化来革新自噬。
6. 卵巢癌耐药性与自噬：卵巢癌耐药性的产生与自噬的激活计议，自噬在顺铂治疗卵巢癌的经由中说明保护作用。
7. 自噬扼制剂的临床哄骗：氯喹（CQ）和羟氯喹（HCQ）手脚自噬扼制剂，可能与化疗联用或与靶向药物联用，成为治疗耐药卵巢癌患者的有用战略。
8. LOC730101手脚预后标识物：LOC730101在卵巢癌的铂敏锐组织中高抒发，与预后正关连，可手脚一种预后标识物来瞻望卵巢癌对铂类和PARP扼制剂的敏锐性。
参考辛勤：
1.Lheureux S， Braunstein M， Oza AM. Epithelial ovarian cancer: evolution of management in the era of precision medicine. CA Cancer J Clin. 2019;69:280–304.
2.Sung H， et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality Worldwide for 36 cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71:209–49.
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